一、索拉非尼的臨床適應癥
Onyx制藥公司和拜耳公司合作研發(fā)的索拉非尼于2005-12-20美國上市,于2006-11-29日中國上市，已被FDA批準用于治療晚期腎細胞癌(最常見的腎癌類型)并且獲得了治療肝癌的潛在藥物批準。
二、索拉非尼的臨床抗腫瘤機理
它具有雙重的抗腫瘤作用，一方面通過抑制RAF/MEK/ERK信號傳導通路直接抑制腫瘤生長;另一方面通過抑制VEGF和血小板衍生生長因子(PDGF)受體而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接地抑制腫瘤細胞的生長。
三、索拉非尼用藥的注意事項
1.建議在索拉非尼治療頭6周內(nèi)每周檢測一次血壓。
2.注意出血的危險：
由于索拉非尼可增加患者出血的風險，因此，同時合用華法林治療的患者應定期進行相關檢查;有活動性出血(如胃腸道出血)傾向的患者應慎用索拉非尼。
3.曾經(jīng)有報道索拉非尼可能引起骨髓抑制
(如中性粒細胞減少和血小板減少)，所以，即往進行過骨髓抑制治療(包括放療和化療)的患者在應用索拉非尼時應謹慎。
4.活動性感染(包括真菌感染或病毒感染)患者在應用索拉非尼前宜先進行相關治療。
曾經(jīng)感染過帶狀皰疹、單純皰疹等皰疹病毒或者有其他病毒感染即往史的患者，在進行化療后，其感染有可能復發(fā)。
5.索拉非尼可能誘發(fā)血小板減少
在服用索拉非尼期間，患者不宜進行肌肉注射，也可患者容易出現(xiàn)出血、碰傷或血腫等情況。
四、多吉美與其它藥物的相互作用
1.索拉非尼與阿霉素或依立替康合用時，應注意觀察
后兩者的藥時曲線下面積(AUC)將分別增加21%和26%～42%，目前尚不清楚上述現(xiàn)象是否具有臨床意義，但一般建議索拉非尼與上述兩種藥物合用時應注意密切觀察。
2.任何能夠誘導CYP3A4的藥物均能加快索拉非尼的代謝，降低其血藥濃度和臨床療效。
3.索拉非尼是CYP2C9的競爭性抑制劑，因此，它有可能會升高其他經(jīng)CYP2C9代謝的藥物的血藥濃度。
當索拉非尼與其他治療范圍較窄的CYP2C9底物(如塞來昔布、雙氯芬酸、屈大麻酚、THC、苯妥英或磷苯妥英、吡羅昔康、舍曲林、甲苯磺丁脲、托吡酯和華法林等)合用時應注意觀察，以防出現(xiàn)嚴重不良反應。
五、多吉美的作用靶點是什么
由拜耳醫(yī)療保健事業(yè)群與Onyx制藥公司共同研發(fā)的Sorafenib，為第一個口服的多激脢抑制劑(multi-kinase inhibitor)，作用目標為癌細胞及腫瘤血管上的絲氨酸/酥胺酸(serine/threonine)以及結合器酪氨酸(receptor tyrosine)激脢。臨床前模式顯示，sorafenib作用的兩種激脢會影響腫瘤細胞增生及血管生成，而此兩種行為為腫瘤生長時所不可或缺。這些激脢包括 RAF激脢、血管內(nèi)皮生長因子結合器2和3( VEGFR-2、VEGFR-3)、血小板衍生生長因子結合器貝它(PDGFR-β)、KIT、FLT-3和RET。
六、多吉美的實驗進展
除了第三期試驗的數(shù)據(jù)，還有另外兩個關于病人合并使用sorafenib和干擾素 (IFN, 常見的RCC治療藥物)的效果評估的研究正在進行。其中一項研究也評估此結合在轉移性黑色素瘤上的治療效果。另外關于乳房、前列腺、卵巢與頭頸部的報告也將在會議中呈現(xiàn)。
Sorafenib的研究至今已于超過20種腫瘤及3,000病人進行，此藥目前正進行肝細胞癌(HCC, 或稱肝癌)以及轉移性黑色素瘤的第三期臨床試驗, 而非小細胞肺癌的第二期臨床試驗數(shù)據(jù)將在今年底發(fā)表。
七、索拉非尼藥理作用
索拉非尼是一種新穎的二芳基尿素,化學名4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)--酰脲]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺,臨床使用的是索拉非尼的甲苯磺酸鹽。索拉非尼是由拜耳公司和ONYX公司共同研制的口服多激酶抑制劑,具有靶向抑制腫瘤細胞增殖和腫瘤血管生成的作用。索拉非尼采取“多靶點”方式攻擊腫瘤細胞,對Raf-1激酶、B-Raf、血管內(nèi)皮生長因子受體-2、血小板源生長因子受體、Fms樣酪氨酸激酶-3(Flt-3)和干細胞生長因子(c-KIT)均具有抑制作用。它一方面可以通過上游抑制受體酪氨酸激酶KIT和FLT-3,以及下游抑制RAF/MEK/ERK途徑中絲氨酸-蘇氨酸激酶,減少腫瘤細胞增生;另一方面,通過上游抑制受體酪氨酸激酶VEGFR和PDGFR,以及下游抑制RAF/MEK/ERK途徑中絲氨酸-蘇氨酸激酶,減少腫瘤血管生成。
八、既往的晚期腎癌免疫治療療效
腎細胞癌對化放療高度抗拒。在2005年以前,RCC的治療選擇是有限的,主要有腎切除術、轉移灶切除、白介素2或干擾素α的全身性治療,以及一些研究性藥物治療。2005年前高劑量白介素2(60~72萬IU/kg, iv, bolus, q8h)一線治療轉移性腎細胞癌是唯一獲美國FDA批準的治療方法,但其有效率僅為15%左右,中位生存期是16.3個月,雖然有2%~3%的患者可以獲得長期緩解,但毒性嚴重,治療相關的死亡率高達4%。干擾素治療轉移性腎細胞癌的有效率約10%左右,中位生存時間8.5~13個月。而轉移性腎細胞癌一線免疫治療失敗后在傳統(tǒng)上更無標準和有效的二線治療,此時腫瘤中位進展時間只有2.5個月,中位生存時間小于12個月。
九、索拉非尼對于腎功能有損害的病人能用嗎
腎功能損害：對于輕到中度腎功能損害(總肌酐清除率>30mL/分鐘)的患者不需進行劑量調(diào)整。
尚無嚴重腎功能損害(總肌酐清除率<30mL/分鐘)或需要進行透析的患者應用Sorafenib的資料。
一項對單次口服放射性元素標記的Sorafenib后藥物排泄的研究結果顯示所用藥物的19%經(jīng)尿液分泌。
4項I期臨床研究中腎功能輕度損害(肌酐清除率50-80mL/分鐘，24例)或中度損害(肌酐清除率30-50mL/分鐘，4例)的患者和腎功能正常的患者(71例)體內(nèi)Sorafenib的穩(wěn)態(tài)濃度相似。尚無嚴重腎功能損害(肌酐清除率<30mL/分鐘=)或正在進行透析的患者應用Sorafenib的相關資料。
十、應用索拉非尼出現(xiàn)高血壓怎么辦
藥物相關的高血壓多為輕到中度，多在開始服藥后的早期階段就出現(xiàn)，用常規(guī)的降壓藥物即可控制。在開始Sorafenib治療的2-3周內(nèi)應測量血壓，并進行監(jiān)控，如有需要則按照醫(yī)療規(guī)范進行治療。對應用降壓藥物后仍嚴重或持續(xù)的高血壓患者需要考慮徹底停用Sorafenib。研究11213中服用Sorafenib的患者高血壓發(fā)生率為7.8%，服用安慰劑的患者高血壓發(fā)生率為0.3%。
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